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膜过滤技术在制药工程中的应用
浏览次数:2558发布时间:2017-06-10 09:31:27 文章来源:制药机械行业网

 膜过滤技术是利用具有一定选择性透过特性的过滤介质进行物质的分离纯化,允许某些组分透过而保留混合物中其他组分.从而达到分离目的的技术。
膜在生物制药生产过程中的选用
膜过滤技术在生物制药中的应用
      在生物制药中,膜过滤技术常被用于分离、浓缩、分级与纯化生物产品,根据目标产品不同,用的膜过滤技术组合也有所不同。膜过滤技术在生物产物的回收和纯化方面的应用:
      ①细胞培养基的除菌;②发酵或培养液中细胞的收集或除去;(细胞破碎后碎片的除去;④目标产物部分纯化后的浓缩或滤除去小分子溶质;⑤最终产品的浓缩和脱盐;⑥制备用于生物制药产品和清洗产品容器的无热原水。
      由此可见,膜过滤技术在生物下游工艺过程中频繁使用,因此,膜分离是生物产物分离纯化过程必不可少的技术。以下简要阐述膜分离法在菌体细胞的分离、小分子发酵产物的回收、蛋白质类生物大分子的浓缩和部分分级纯化方面的应用。
膜法菌体分离的特点
      利用微滤或超滤操作进行菌体的错流过滤分离是膜过滤技术的重要应用之一。与传统的滤板/饼过滤和硅藻土过滤相比,错流膜过滤技术具有如下优点:
      ①透过通量大;②滤液清净,菌体回收率高;③添加助滤剂或絮凝剂,回收的菌体纯净,有利地进一步分离操作(如菌体破碎,胞内产物的回收等);○4适用于大规模连续操作。⑤易于进行无菌操作,防止杂菌污染。
小分子生物产物的回收
      氨基酸、抗生素、有机酸和动物疫苗等发酵产品的相对分子质量在2000以下,因此选用M MCO超滤膜,可从发酸液中回收这些小分子发酵产物,然后利用反渗透法进行浓缩和除去相对分子质量更小的杂质。
蛋白质的回收、浓缩和纯化
      胞外的蛋白质产物在微滤除菌的同时即可从滤液中回收,由于滤液清净,对进一步的分离纯化操作非常有利。因此,对特定的蛋白质,需根据其分子特性,选择合适的膜,并对料
液进行适当的预处理(如调节pH,离子强度等),以提高目标产物的回收率。胞外产物的收率较高,而胞内产物从细胞的破碎物中回收,收率较低。使用非对称膜时,料液从孔径较大的
一侧(惰性层)流过,可大大改善目标蛋白的收率。
膜分离方法
微滤

      利用筛分原理分离、截留直径为0.05 –10μm大小的粒子的膜分离技术即微滤。膜的孔径为0.05- l0μm,采用压力为0.05-0.5Mpa。
超滤
      超滤的分离原理也可基本理解为筛分原理,但在有些情况下受到粒子荷电性及其与荷电膜相互作用的影响。它可分离分子量从3000到l000000Da的可溶性大分子物质,对应孔
径为0.001-.0.05 μm。采用压力为0.1-1Mpa。
反渗透
      在高于溶液渗透压的压力作用下,只有溶液中的水透过膜,而所有溶液中大分子、小分子有机物及无机盐全被截留住。理想的反渗透膜应被认为是无孔的,它分离的基本原理是
溶解扩散。膜孔径为0.1--1nm。采用压力为1-10Mpao。
膜材料与膜种类
      分离膜按膜的荷电性可分为中性膜,荷电膜两种,荷电膜又分为荷正电膜与荷负电膜。按膜材料亲疏水性可分为亲水大分子由于与膜存在物理化学相互作用或机械作用而引起的
在膜表面或膜孔内吸附、沉积造成膜孔径变小或堵塞,使膜产生透过流量与分离特性的不可逆变化现象。它与浓差极化有内在联系,很难区别。由于溶质与膜之间相互作用产生吸附,
开始改变膜特性。对于超滤,若膜材料选择不合适,此影响相当大;对于微滤膜,这一影响不十分明显。膜的透量不依赖十所加压力,引起膜透过通量的急剧降低,在此种状态下运行的膜,使用后必须清洗,以恢复其性能。
膜的选用
膜材料的选择
      膜的亲疏水性、荷电性会影响到膜与溶质间相互作用大小。一般来讲,亲水性膜及膜材料电荷与溶质电荷相同的膜较耐污染。
膜孔径或截留分子量的选择
      当待分离物质的尺寸大小与膜孔相近时,由于压力的作用,溶剂透过膜时把粒子带向膜面,极易产生堵塞作用,而当膜孔径小于粒子或溶质尺寸,由于横切流作用,它们在膜表面
很难停滞留聚集,因而不易堵孔。
切向流
      在常规的过滤方式中.被截留的物质沉积到滤材上。随着过滤的进行,压差逐渐增大,过滤流量逐渐降低。这种过滤被形象地称为“死端过滤”。而超滤过程常采用切向流方式,即超滤过程中溶液在压力驱动下进人系统,但液流不是直接压向膜面,而是切向流过膜面形成膜切流即所谓切向流。其作用在于利用切向流清扫膜表面,以减少溶质或胶体粒子在膜表面的截留沉积。流速取决于人口及出口(又称回流口)的压力梯度(PI-P2),此常被认为是流体动力学压力梯度。
组件结构选择
      一般来讲,带隔网作料液流道的组件,由于固体物容易在膜面沉积、堵塞,而不宜采用;但毛细管式与薄流道式组件设计可以使料液高速流动,剪切力较大,有利于减少粒子或大分
子溶质在膜面沉积,减小浓差极化或凝胶层形成。
溶液Pri控制
      溶液pH对蛋白质在水中溶解性,荷电性及构型有很大影响。蛋白质在等电点时,溶解度最低;偏离等电点时,溶解度增加,并带电荷。在等电点时的蛋白质吸附量最高,膜的透水量最低,因此用膜分离、浓缩蛋白质、酶时,一般把pH调至远离等电点,结合选择合适的膜,可以减轻膜污染。
溶液中盐浓度的影响
      无机盐是通过两条途径对膜产生重大影响的,一是有些无机盐复合物会在膜表面或膜孔内直接沉积,或使膜对蛋白质的吸附增强而污染膜;二是无机盐改变了溶液离子强度,影
响到蛋白质溶解性、构型与悬浮状态,使形成的沉积层疏密程度改变,从而对膜透水率产生影响。
溶液温度影响
      温度对膜污染的影响尚不是很清楚,根据一般规律,溶液温度升高,其赫度下降,透水率应提高,但对某些蛋白质溶液,温度升高,反而会使透水率下降,这是由于在较高温度时,某些蛋白质溶解性下降的缘故。
溶质浓度,料液流速与压力的控制
      在用超滤技术分离、浓缩蛋白质或其他大分子溶质时,压力与料液流速对膜透水率影响通常是相互关联的。当流速一定且浓差极化不明显之前(低压力区),膜的透水率随压力增
加而近似直线增加。当压力升高到一定数值后,浓差极化使膜表面溶质浓度达到极限浓度时,溶质在膜表面开始析出形成“凝胶层”。因此对于溶质浓度一定时,要选择合适压力与料液
流速,避免“凝胶层”形成。
结论
      膜过滤技术具有设备简单,操作方便,无相变、无化学变化,处理效率高和节能等优点,随着制膜技术、组件结构及设备研制方面的进一步发展。使膜过滤技术在生物制药生产中大规模应用成为现实。